作者简介：芦欣舒

现任：北京安琪尔基因医学科技有限公司医学部经理

学历：首都医科大学附属北京儿童医院生物学硕士

      参与国家级课题“基于多组学多模态神经影像的儿童孤独症AI诊疗体系的建立与临床应用研究”、参与“医疗卫生行业综合监管制度研究”项目、参与中国听力医学发展基金会开展的全国公益项目“聪尔计划”等。

获得基因数据分析师证书。在罕见病的基因检测分析研究方面与国内外临床专家有着广泛的沟通、协调，在科研服务全链条都积累了丰富的经验。

NAD的今生

      NAD⁺作为辅酶在细胞能量合成中发挥了无可替代的作用，科学家们运用化学分析、光谱检测等手段将NAD⁺的分子碎片逐一拼凑，最终确定NAD⁺由烟酰胺、腺嘌呤、核糖和磷酸组成。辅酶Ⅰ（烟酰胺腺嘌呤二核苷酸，NAD⁺）的化学结构解析是20世纪上半叶生物化学领域的重要突破。

       其中烟酰胺和腺嘌呤在260 nm附近有强吸收，共同构成NAD⁺的光谱特征。

       代谢产物脱下的氢递给氧化型NAD⁺，使之成为还原型NADH + H。这一可逆反应氧化磷酸化偶联生成ATP不可或缺。

       而氧化型NAD⁺只在260nm有一吸收峰，还原型则在260nm、340nm各有一吸收峰。正是根据这一特点，可以区别NAD⁺和NADH。

       进入21世纪，随着分子生物学研究技术的发展科学家对NAD⁺有了重新认识，它不仅是氧化还原反应中关键辅酶，而且还作为二磷酸腺苷核糖基转移酶的唯一底物直接参与生成特定ADP核糖和烟酰胺，它们在不同组织细胞中发挥着重要作用。

       机体内的NAD⁺依赖性ADP核糖基转移酶主要有三种：

       第一种聚ADP核糖基聚合酶（PARP）：当细胞遭遇DNA损伤（如氧化应激、辐射）时，PARP被激活，以NAD⁺为底物，催化生成多聚ADP核糖（PAR）链，并共价修饰靶蛋白，参与DNA修复。

       第二种环ADP核糖合成酶（cADP合酶）：cADP合酶以NAD⁺为底物，水解生成环ADP核糖（cADPR），作为第二信使的cADPR参与钙稳态维持和免疫应答。

       华盛顿大学医学院今井真一郎教授发现了Sirtuins——依赖于NAD⁺的蛋白质，实验证实SIRT2是NAD⁺进行脱乙酰化的酶，参与DNA修复和细胞抗氧化活动。今井真一郎教授的研究发表在2000年2月17日《自然》杂志上。Sirtuins成为第三种NAD⁺依赖性ADP核糖基转移酶。

      研究证实Sirtuins包含SIRT1-7七个亚型(SIRT 1~SIRT 7)，属于NAD⁺依赖的去乙酰化酶，通过催化组蛋白的赖氨酸去乙酰化，消耗NAD⁺生成烟酰胺（NAM）。其活性取决于 NAD⁺ 水平，从而取决于细胞代谢状态。

      Sirtuins通过NAD⁺依赖的方式调节多种生物学过程，例如通过去乙酰化p53、FOXO等蛋白，抑制凋亡并增强细胞抗逆性；2020年中国上海葛均波团队研究证实激活SIRT1、SIRT3可抑制心肌肥大并改善线粒体功能。

      在机体内发挥如此重要作用的NAD⁺从何而来？

       以往认为NAD⁺合成方式主要有两种：从头合成和Press-Handler途径，但都存在合成路径长、利用率低等问题。

       2011年，今井真一郎教授团队发现，从烟酰胺（NAM）出发的NAD⁺合成体系最初需要的烟酰胺磷酸核糖转移酶（NAMPT）对提高SIRT1的活性起到了非常重要的作用。而NAMPT转化就产生了一种叫烟酰胺单核苷酸（NMN）的物质，这条NAD⁺的代谢补救合成途径却是合成路径最短、效率最高的。

      NMN是NAD⁺的直接前体，当NMN进入细胞后，它会被转化为NAD⁺，进而参与Sirtuin的表达调控。NMN通过增加NAD⁺水平，可以间接影响Sirtuins蛋白的活性。

      因为Sirtuins蛋白的活性需要NAD⁺的参与，NAD⁺水平的增加可以促进Sirtuins蛋白的活性，从而影响细胞的代谢和稳态。这种关系被认为与衰老、代谢疾病和细胞应激响应等生物学过程密切相关。大家形象地将Sirtuins称为长寿蛋白。

      直到二十一世纪，科学家们才将的作用拼图完整！

      如果说作为辅酶的NAD⁺可以通过“助力”细胞能量ATP合成更高效（有氧氧化）——让细胞活得更健康；

那么作为底物的NAD⁺又是通过提高线粒体效率，增强DNA修复能力，抑制凋亡等减缓人体衰老进程——让细胞活得更长久！

      随着年龄增长，NAD⁺水平下降，基本在30岁之后，我们的NAD⁺含量每20年下降约50%。2009 年NAD World 假说将NAD⁺置于哺乳动物衰老的核心地位，展示了它通过依赖 NAD⁺的去乙酰化酶（如 SIRT1）和昼夜节律调控来影响衰老。就此潘多拉魔盒再次被打开了！

       传说海中有蓬莱、方丈、赢洲三座仙山，仙人居住其中，岛上有长生仙药。公元前219年秦始皇派徐福率童男女数千，入海求仙道……尽可能地延长自己的生命成为人类矢志不渝的渴望与追求。两千年后的今天科学告诉我们：多活十几年，或许是很有可能的！